骨髓增生異常綜合征診斷流程與治療方法 骨髓增生異常綜合征可以治愈嗎

疾病簡介

MDS是一組克隆性造血干細(xì)胞疾病，其特征為血細(xì)胞減少，髓系細(xì)胞一系或多系病態(tài)造血，無效造血及高風(fēng)險(xiǎn)向白血病轉(zhuǎn)化。國際預(yù)后評分系統(tǒng)（IPSS）推薦的血細(xì)胞減少的標(biāo)準(zhǔn)為Hb<100g/L,中性粒細(xì)胞絕對值（ANC）<1.8×10^9/L,血小板（PLT）<100×10^9/L，但實(shí)際診斷MDS時(shí)，不要求一定達(dá)到這么低。多數(shù)MDS病例以進(jìn)行性的骨髓衰竭為特征，并最終都會發(fā)展成為AML，但是不同亞型轉(zhuǎn)白率也不同，某些患者的生物學(xué)特征是相對惰性的，病程較長，轉(zhuǎn)白率很低。

在MDS定義明確后，診斷和分型中主要難點(diǎn)在那些外周血和骨髓原始細(xì)胞不增多病例上，尤其當(dāng)病態(tài)造血不顯著時(shí)；或與營養(yǎng)缺乏、化學(xué)藥物、中毒、造血生長因子、炎癥及感染繼發(fā)的病態(tài)造血鑒別；以及骨髓低增生或伴隨纖維化等情況，不能獲得足夠細(xì)胞分析可能的疾病過程。低增生性MDS及MDS伴骨髓纖維化診斷常常很困難。

病因

多少M(fèi)DS病因未明。

診斷流程

注：VitB12：維生素B12，F(xiàn)A：葉酸，Epo：促紅細(xì)胞生成素，PAS：過碘雪夫酸染色，POX：過氧化酶，F(xiàn)ISH：熒光原位雜交，PDGFR：血小板衍生生長因子受體，HIV：人類免疫缺陷病毒，PNH：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥，LGL：大顆粒淋巴細(xì)胞白血病

診斷標(biāo)準(zhǔn)

建議參照維也納標(biāo)準(zhǔn)（表2）。MDS診斷需要滿足兩個(gè)必要條件和一個(gè)確定標(biāo)準(zhǔn)。

當(dāng)患者未達(dá)到確定標(biāo)準(zhǔn)，如：不典型的染色體異常，病態(tài)造血<10%，原始細(xì)胞比例4%等，而臨床表現(xiàn)高度疑似MDS，如輸血依賴的大細(xì)胞性貧血，應(yīng)進(jìn)行MDS輔助診斷標(biāo)準(zhǔn)的檢測（見表2），符合者基本為伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病，此類患者診斷為高度疑似MDS。若輔助檢測未能夠進(jìn)行，或結(jié)果呈陰性，則對患者進(jìn)行隨訪，或暫時(shí)歸為意義未明的特發(fā)性血細(xì)胞減少癥（idiopathic cytopenia of undetermined significance, ICUS），定期檢查以明確診斷。

MDS的形態(tài)學(xué)異常

原始細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ型為無嗜天青顆粒的原始細(xì)胞，Ⅱ型為含有嗜天青顆粒但未出現(xiàn)核旁高爾基區(qū)的原始細(xì)胞。出現(xiàn)核旁高爾基區(qū)者則為早幼粒細(xì)胞。

病理活檢是骨髓涂片的必要補(bǔ)充（表4）。要求在髂后上棘取骨髓組織長度不得少于1.5cm。所有懷疑為MDS的患者均應(yīng)進(jìn)行免疫組化（immunohistochemical, IHC）檢測（表5）。

細(xì)胞遺傳學(xué)檢測

對所有懷疑MDS的患者均應(yīng)進(jìn)行染色體核型檢測，需檢測20～25個(gè)骨髓細(xì)胞的中期分裂相（表6）。對疑似MDS者，染色體檢查失敗時(shí)，進(jìn)行FISH檢測，至少包括：5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p53。

對懷疑MDS疾病進(jìn)展者，在隨訪中應(yīng)檢測染色體核型，一般6～12月檢查一次。

基因表達(dá)譜和點(diǎn)突變檢測

在MDS中，基于CD34 細(xì)胞或CD133 細(xì)胞的基因表達(dá)譜（gene expression profiling, GEP）的檢測，能發(fā)現(xiàn)特異的，有預(yù)后意義的，并與FAB、WHO或IPSS亞型存在一定相關(guān)性的基因標(biāo)記。但是在高危MDS與繼發(fā)性AML，低危MDS與正常人間，這些GEP異常存在重疊。

對于懷疑有肥大細(xì)胞增多癥或伴有血小板增多癥者，檢測KIT基因D816V突變或JAK2基因V617F突變有助于鑒別診斷。
流式細(xì)胞技術(shù)在MDS中應(yīng)用

目前尚未發(fā)現(xiàn)MDS患者特異性的抗原標(biāo)志或標(biāo)志組合，但流式細(xì)胞術(shù)在反應(yīng)性骨髓改變與克隆性髓系腫瘤患者的鑒別診斷中有意義，見表7。

鑒別診斷

診斷MDS的主要問題是要確定骨髓增生異常是否由克隆性疾病或其它因素所導(dǎo)致。病態(tài)造血本身并不是克隆性疾病的確切證據(jù)。

（1）營養(yǎng)性因素，中毒或其它原因可以引起病態(tài)造血的改變，包括Vit B12和FA缺乏，人體必需元素的缺乏以及接觸重金屬，尤其是砷劑和其他一些常用的藥物、生物試劑等。

（2）先天性血液系統(tǒng)疾病，如先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血（CDA）可引起紅系病態(tài)造血。微小病毒B19感染可以引起幼稚紅細(xì)胞減少，并伴有巨大巨幼樣的幼稚紅細(xì)胞。免疫抑制劑麥考酚酸酯也可以導(dǎo)致幼稚紅細(xì)胞減少。

（3）藥物因素，復(fù)方新諾明可以導(dǎo)致中性粒細(xì)胞核分葉減少，易與MDS中的病態(tài)造血相混淆?；熆梢痫@著的髓系細(xì)胞病態(tài)造血。G-CSF會導(dǎo)致中性粒細(xì)胞形態(tài)學(xué)的改變，如胞質(zhì)顆粒顯著增多，核分葉減少；外周血中可見原始細(xì)胞，但很少超過10%，骨髓中原始細(xì)胞比例一般正常，但是也可以升高。

了解臨床病史包括藥物和化學(xué)試劑的接觸史很重要，鑒別骨髓增生異常時(shí)，尤其是原始細(xì)胞不高的病例，要考慮非克隆性疾病。若診斷困難，可在幾個(gè)月后再行骨髓及細(xì)胞遺傳學(xué)檢查。

（4）其他血液疾病，再生障礙性貧血與MDS鑒別。RA的網(wǎng)織紅細(xì)胞可正常或升高，外周血可見到有核紅細(xì)胞，骨髓病態(tài)造血明顯，早期細(xì)胞比例不低或增加，染色體異常，而再生障礙性貧血一般無上述異常。
PNH也可出現(xiàn)全血細(xì)胞減少和病態(tài)造血，但PNH檢測可發(fā)現(xiàn)CD55 、CD59 細(xì)胞減少，F(xiàn)laer可發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的GPI錨連蛋白缺失，Ham試驗(yàn)陽性及血管內(nèi)溶血的改變。

自身抗體導(dǎo)致的全血細(xì)胞減少，也能見到病態(tài)造血，Coombs試驗(yàn)陽性和流式細(xì)胞術(shù)能檢測到造血細(xì)胞相關(guān)自身抗體，而且應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑常于短期內(nèi)出現(xiàn)較好的治療反應(yīng)。

（5）甲狀腺疾病也可出現(xiàn)全血細(xì)胞減少和病態(tài)造血，但甲狀腺功能檢查異常。

（6）實(shí)體腫瘤也可出現(xiàn)全血細(xì)胞減少和病態(tài)造血，可行相關(guān)檢查排除。

分型

1982年FAB協(xié)作組提出以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)的FAB標(biāo)準(zhǔn)（表8），主要根據(jù)MDS患者外周血和骨髓細(xì)胞病態(tài)造血、特別是原始細(xì)胞比例、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞數(shù)、Auer小體及外周血單核細(xì)胞數(shù)量，將MDS分為5型：難治性貧血（refractory anemia，RA）、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性難治性貧血（RA with ringed sideroblasts，RAS）、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RA with excess blasts，RAEB）、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)化型（RAEB in transformation，RAEB-t）、慢性粒-單核細(xì)胞白血?。╟hronic myelomonocytic leukemia，CMML）。

1997年WHO開始修訂FAB的分型方案，于2001年發(fā)表。WHO分類已被廣泛接受，并得到多個(gè)獨(dú)立研究組的證實(shí)。最新的2008年WHO分類包括以下變化（表9），（1）對標(biāo)本采集、原始細(xì)胞和原始細(xì)胞系的分析、遺傳學(xué)改變的分析都做了明確指導(dǎo)，（2）MDS/MPN的診斷和區(qū)分，（3）將具有MDS主要的特異性改變，如血細(xì)胞減少，但是骨髓中沒有明確的形態(tài)學(xué)證據(jù)，稱為待定MDS，（4）增列了難治性血細(xì)胞減少伴單系病態(tài)造血的亞型，（5）將伴有多系病態(tài)造血的環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞（RCMD-RS）歸入RCMD。

*極少數(shù)MDS患者原始細(xì)胞的CD34陰性，但CD117陽性。原始細(xì)胞類胰蛋白酶反應(yīng)很弱或陰性。

#單核/巨噬細(xì)胞用于鑒別未成熟單核細(xì)胞和原始細(xì)胞(CMML vs. AML)。

*形態(tài)學(xué)未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，僅有該細(xì)胞遺傳學(xué)異常不能作為診斷MDS的確切證據(jù)，如果同時(shí)伴有持續(xù)性血細(xì)胞減少，可以考慮擬診MDS。

①兩系血細(xì)胞減少偶見，全血細(xì)胞減少應(yīng)診斷為MDS-U。

②如果骨髓中原始細(xì)胞<5%，外周血中2-4%，則診斷為RAEB-1。如RCUD和RCMD患者外周血原始細(xì)胞為1%，應(yīng)診斷為MDS-U。

③伴有Auer小體，原始細(xì)胞在外周血中<5%，骨髓中<10%，應(yīng)診斷為RAEB-2

治療

MDS治療主要解決兩大問題：骨髓衰竭及并發(fā)癥、AML轉(zhuǎn)化。就患者群體而言，MDS患者自然病程和預(yù)后的差異性很大，治療宜個(gè)體化。根據(jù)MDS患者的預(yù)后積分，同時(shí)結(jié)合患者年齡、體能狀況、依從性等進(jìn)行綜合評定，選擇治療方案。低危組MDS治療包括成分血輸注，造血因子治療，免疫調(diào)節(jié)劑，表觀遺傳學(xué)藥物治療。低危組患者一般不推薦化療及造血干細(xì)胞移植，但年輕低危組患者能耐受高強(qiáng)度治療，有望產(chǎn)生更好的效果/風(fēng)險(xiǎn)比和無進(jìn)展生存及總生存率。

高危組MDS預(yù)后較差，易轉(zhuǎn)化為AML，需要高強(qiáng)度治療，包括化療和造血干細(xì)胞移植。高強(qiáng)度治療有較高的治療相關(guān)并發(fā)癥和死亡率，不適合所有患者。

本病目前尚缺乏有效的根本治療法因此治療應(yīng)根據(jù)病情要術(shù)治療個(gè)體化，由于大多數(shù)為老年，一般體質(zhì)差，不能耐受強(qiáng)烈化療，因此在治療時(shí)要權(quán)衡利弊。

支持治療

包括輸血、促紅細(xì)胞生成素（Epo）、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）或粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）。為大多數(shù)高齡MDS、低危MDS所采用。支持治療的主要目的是改善MDS癥狀、預(yù)防感染出血和提高生活質(zhì)量。

1輸血

除MDS自身疾病原因?qū)е仑氀酝?，其他多種因素可加重貧血，如營養(yǎng)不良、出血、溶血和感染等。在改善貧血中，這些因素均應(yīng)得到處理。

一般在Hb<60g/L，或伴有明顯貧血癥狀時(shí)輸注紅細(xì)胞。老年、代償反應(yīng)能力受限、需氧量增加，可放寬輸注，不必Hb<60g/L。

2去鐵治療

接受輸血治療，特別是紅細(xì)胞輸注依賴的MDS患者的鐵超負(fù)荷若未采取治療或治療不當(dāng)，可導(dǎo)致總生存期縮短。
血清鐵蛋白（SF）測定評價(jià)鐵超負(fù)荷，能間接反映機(jī)體鐵負(fù)荷，但SF水平波動較大，易受感染、炎癥、腫瘤、肝病及酗酒等影響。對于紅細(xì)胞輸注依賴患者，應(yīng)每年監(jiān)測3～4次SF。接受去鐵治療的患者，應(yīng)依所選藥物的使用指南進(jìn)行鐵負(fù)荷監(jiān)測，并定期評價(jià)受累器官功能。

去鐵治療（iron chelation therapy, ICT）可以降低SF水平、肝臟和心臟中鐵含量，治療有效與藥物使用時(shí)間、劑量、患者耐受性及同時(shí)的輸血量有關(guān)。SF降至500 μg/L以下且患者不再需要輸血時(shí)可終止去鐵治療，若去鐵治療不再是患者的最大收益點(diǎn)時(shí)也可終止去鐵治療。常用藥物有：去鐵胺、去鐵酮、地拉羅司。

3血小板輸注

建議存在血小板消耗危險(xiǎn)因素者（感染、出血、使用抗生素或抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白等）輸注點(diǎn)為20×10^9/L，而病情穩(wěn)定者輸注點(diǎn)為10×10^9/L。

4促中性粒細(xì)胞治療

中性粒細(xì)胞缺乏患者，可給予G-CSF/GM-CSF，以使中性粒細(xì)胞>1×10^9/L。不推薦MDS常規(guī)使用抗生素預(yù)防感染治療。

5促紅系生成治療

Epo是低危MDS、輸血依賴者主要的初始治療，加用G-CSF可以增加紅系反應(yīng)，持續(xù)6周。對無反應(yīng)者，可加量Epo應(yīng)用，繼續(xù)治療6周。對治療有反應(yīng)者，一旦取得最大療效，逐漸減量G-CSF、Epo的應(yīng)用，直至用最小的劑量維持原療效。

免疫抑制治療（IST）

ATG單藥或聯(lián)合環(huán)孢素進(jìn)行IST選擇以下患者可能有效：無克隆性證據(jù)的≤60歲的低危/中危-1患者，或者骨髓低增生，HLA-DR15或伴小的PNH克隆。不推薦原始細(xì)胞>5%，伴染色體-7或者復(fù)雜核型者使用IST。

近有前瞻性隨機(jī)對照的研究發(fā)現(xiàn)IST與最佳支持治療生存期相當(dāng)。對于MDS采用抑制T細(xì)胞功能的治療需慎重。

免疫調(diào)節(jié)治療

免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）

沙利度胺（thalidomide）治療后血液學(xué)改善以紅系為主，療效持久，但中性粒細(xì)胞和血小板改善罕見。尚沒能夠證實(shí)劑量與反應(yīng)率間的關(guān)系，長期應(yīng)用耐受性差。

來那度胺（lenalidomide）對染色體5q-異常者效果很好，但是標(biāo)準(zhǔn)劑量（來那度胺10mg/d，共21天）骨髓抑制比例高；對于復(fù)雜染色體異常和伴p53基因突變者，使用來那度胺會導(dǎo)致疾病進(jìn)展，促進(jìn)轉(zhuǎn)白。建議5q-患者先使用Epo，無效后換用來那度胺。在使用來那度胺前和過程中檢測染色體和p53的突變情況。

表觀遺傳學(xué)修飾治療

5-阿扎胞苷（Azacitidine，AZA）和5-阿扎-2?-脫氧胞苷（Decitabine，地西他濱）可降低細(xì)胞內(nèi)DNA總體甲基化程度，并引發(fā)基因表達(dá)改變。兩種藥物低劑量時(shí)有去甲基化作用，高劑量時(shí)有細(xì)胞毒作用。阿扎胞苷和地西他濱在MDS治療中的具體劑量方案仍在優(yōu)化中。高危MDS患者，是應(yīng)用去甲基化藥物的適宜對象；對于低?；颊卟l(fā)嚴(yán)重血細(xì)胞減少和/或輸血依賴，也是去甲基化藥物治療的合適對象。療程增加可提高AZA或地西他濱治療有效率。

1阿扎胞苷（AZA）

MDS中高?；颊邞?yīng)用AZA 75mg/m2皮下注射或靜脈輸注共7天，28天為1療程為目前推薦方案。

AZA可明顯改善患者生活質(zhì)量，減少輸血需求，明顯延遲高危MDS患者向AML轉(zhuǎn)化或死亡的時(shí)間。即使患者未達(dá)CR，AZA也能改善生存。

在毒性能耐受及外周血象提示病情無進(jìn)展的前提下，AZA治療6個(gè)療程無改善者，換用其他藥物。

2地西他濱

地西他濱推薦方案為每天20mg/m2靜脈輸注，共5天，4周1療程。

多數(shù)患者在第2療程結(jié)束起效，并且在同一時(shí)間點(diǎn)達(dá)到最佳效果。通常足量應(yīng)用地西他濱3~4療程若無效再考慮終止治療。

細(xì)胞毒性化療

高危組尤其原始細(xì)胞增高亞型的MDS預(yù)后相對較差，開始宜行類同于AML的治療，完全緩解率40-60%，但是緩解時(shí)間短暫。年老者常難以耐受。年輕（<65歲）、核型正常者化療后5年總生存率約27%。

預(yù)激方案在小劑量Ara-c（10mg/m2,q12hs×14d）基礎(chǔ)上加用G-CSF，并聯(lián)合阿克拉霉素（ACR）或高三尖杉酯堿(HHT)或去甲氧柔紅霉素（Ida）。國內(nèi)多使用預(yù)激方案，由于MDS多見于老年人群，機(jī)體狀況較差或常伴有諸如慢性肺病、心血管病及糖尿病等不適于強(qiáng)化療的因素，因此小劑量化療為這些患者延長生存期，改善生活質(zhì)量提供了一種治療選擇。治療MDS的CR率40%-60%左右，有效率60%-70%。年齡對于療效無顯著影響，但年齡≥60歲的患者對化療耐受較差。

造血干細(xì)胞移植

異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）可能治愈MDS，但隨年齡增加移植相關(guān)并發(fā)癥也有所增加。適應(yīng)證如下：

1 FAB分類中的RAEB、RAEB-t、CMML及MDS轉(zhuǎn)化的AML患者生存期短，是Allo-HSCT的適應(yīng)證。

2 IPSS系統(tǒng)中的中危-2及高危MDS是進(jìn)行Allo-HSCT的適應(yīng)證。IPSS高危染色體核型的患者預(yù)后差，宜進(jìn)行Allo-HSCT。

3 嚴(yán)重輸血依賴，且有明確克隆證據(jù)的低危組患者，應(yīng)該在器官功能受損前進(jìn)行Allo-HSCT。

4 MDS患者有強(qiáng)烈移植意愿。

療效和隨訪

MDS國際工作組（International Working Group, IWG）于2000年提出國際統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)，2006年又做了進(jìn)一步修訂，使不同臨床治療方案結(jié)果間具有可比性。MDS的治療主要目的：改變自然病程和改善生存質(zhì)量（表10），以此評價(jià)療效。